Mafia III, 1968 yılında Amerika’nın hayali New Bordeaux şehrinde geçen bir aksiyon-macera oyunudur. Oyunun merkezinde, Vietnam Savaşı’ndan yeni dönmüş Afro-Amerikan savaş gazisi Lincoln Clay yer alır. Lincoln, savaş sonrası sivil hayata adapte olmaya çalışırken, onu çocukluğundan beri ailesi gibi benimseyen siyahi mafya ailesiyle yeniden bağ kurar. Ancak kısa süre sonra bu aile, İtalyan mafyasının ihanetine uğrayarak katledilir. Lincoln bu olaydan mucizevi şekilde sağ kurtulur ve intikam yemini eder.