Left 4 Dead 2, zombi kıyametinin ortasında hayatta kalmaya çalışan dört farklı karakterin hikâyesini konu alan, aksiyon dolu bir birinci şahıs nişancı oyunudur. Oyun, ABD’nin güneydoğu bölgesinde geçer ve farklı eyaletlerdeki çeşitli mekanlarda hayatta kalma mücadelesi verilir.